Согласно топонимическому словарю «Географические названия мира» под редакцией Евгения Поспелова, селение основано в урочище Челеби, название которого происходит от тюркского личного имени Челеби («царевич», «образованный»). Потомки первопоселенцев и старожилов говорили о том, что название крепости Челя́ба, данное по названию урочища, восходит к башкирскому слову «силәбе» («впадина», «неглубокая яма»). В пользу этой версии говорят заметки немецкого путешественника Иоганна Гмелина, посетившего Челябинскую крепость в 1742 году. Также в своей исторической монографии Владимир Витевский писал: «Челябъ — башкирское слово, означающее в переводе на русский язык ведро или бурак. Местоположение Челябинска действительно представляет ведрообразную котловину»

Челябинская крепость заложена в 1736 году на месте урочища Селябэ. Одной из причин строительства Челябинской крепости, как и Миасской (ныне село Миасское) с Чебаркульской были нападения башкир на обозы с продовольствием, следующие из Теченской слободы в Оренбургскую и Верхояицкие крепости.

13 сентября полковник А. И. Тевкелев (Тевкелев Кутлу-Мухаммед) писал: «в урочище Челяби от Миясской крепости в тридцати верстах заложил город». Крепость была основана с согласия владельца земли, на которой планировалось строительство, — башкирского тархана Таймаса Шаимова; что в конечном итоге привело к освобождению его башкир от податного обложения. Позже, по поручению А. И. Тевкелева, завершал строительство Челябинской крепости майор Я. Павлуцкий. Он же, предположительно, несколькими годами ранее осуществлял поиск места под крепость. С 1736 года Челябинская крепость административно вошла в Уфимскую провинцию.

В 1781 году Челябинская крепость становится городом Челябинском и центром Челябинского уезда Екатеринбургской области Пермского наместничества.

С 1782 года Челябинск, как и уезд административно переподчиняются Уфимской области Уфимского наместничества при его создании из Оренбургской губернии. 6 июня 1782 года указом императрицы Екатерины II был утверждён герб уездного города Челябинска Уфимского наместничества. В верхней части щита располагается уфимский герб, а в нижней навьюченный верблюд, в знак того, что через город проходили торговые пути.

В 1780-е годы Челябинск был тихим уездным городом, но в нём случались события мирового масштаба. Так, в 1788 году группа врачей во главе с Андреевским С. С. изучили симптомы и дали название сибирской язве, а также первыми в мире выделили сыворотку против этой смертоносной болезни.

С 1796 года в связи с упразднением наместничеств Челябинск с уездом входят в состав повторно созданной Оренбургской губернии и утверждается новый герб: навьюченный верблюд в нижней части губернского щита.

В первой половине XIX века в среде горожан начинает формироваться торгово-ремесленная прослойка. К середине XIX столетия город занимает прочное место в ярмарочной торговле Урала.